Kada je rat počeo, Prva Brigada je bila upućena u Istočnu Slavoniju, koja je bila najteže napadnuta. Bitka za Vukovar, vitalna borba prve faze rata, je bilo gdje su elementi brigade prvi put doživjeli vatreno krštenje. Kako je grad bio pod teškim napadima od jakih tenkovskih i mehaniziranih snaga Jugoslavenske Narodne Armije (JNA), ubrzo je bio opkoljen i pod opsadom. Dijelovi Prve Gardijske Brigade su ostali unutar grada, ali je glavnina ostala vani i nastavila držati frontu protiv jakih neprijateljskih snaga. Grad će pasti, ali su neki od opkoljenih vojnika uspjeli izvesti proboj i pobjeći prije pada grada. Kako je bitka za vojarne uglavnom završila tijekom kasnog rujna, i Hrvati su zarobili dosta teške opreme iz vojarni JNA, Prva Gardijska Brigada je bila opremljena sa tenkovima i oklopnim vozilima i prvi tenkovski bataljun bio je oformljen. Do kraja 1992, Brigada je bila preuređena u Prvu Mehaniziranu Gardijsku Brigadu. U svibnju 1995, za vrijeme Operacije Bljesak, Prva Gardijska Brigada je vodila jedan od dva glavna napadna pravca koji su razdijelili i uništili Srpske snage u Zapadnoj Slavoniji.